摘要 从发病机理、分子遗传学研究、临床表现、全身性损害等方面对Leber遗传性视神经病变的诊断、鉴别诊断、治疗和预后的研究进展进行了综述。
Leber''s hereditary optic neuropathy Wei Qiping. Eye hospital, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100040, China
Key words Leber''s hereditary optic neuropathy molecular genetics
Abstract The literature on Leber''s hereditary optic neuropathy in its diagnosis, differential diagnosis, treatment, and prognosis was summarized according to the pathology, molecular genetics, clinical features, and systemic lesions about this disease.
Leber遗传性视神经病变(Leber''s Hereditary Optic Neuropathy, LHON)系一种主要累及视盘黄斑束纤维，导致视神经退行性变的遗传性疾病。本病1871年由Leber首先报告为一种独立性疾病，发病初期常表现为视盘炎(papillitis)，病程日久后主要以视神经萎缩为眼底征象，故又称Leber病、Leber视神经炎及Leber视神经萎缩等。Leber病临床表现有其特征，视力损害严重，无特效治疗，发病机理的探讨迄今方兴未艾。为提高对本病的认识，本文就近年有关文献做一综述。
1 病因病机研究回顾
1.1 中毒学说
早年认为〔1，2〕，慢性氰化物中毒和本病有关。氰化物代谢途径主要通过硫氰酸酶的作用转变为低毒的硫氰酸盐排出体外，当长期吸烟、摄入含氰食物、环境污染等，使体内氰化物含量明显升高；或患者存在先天性氰化物代谢缺陷，主要为硫氰酸酶活性异常，致使氰化物在体内蓄积〔3〕；均可造成慢性氰化物中毒，从而抑制细胞的细胞色素C氧化酶，使细胞生物氧化发生障碍，导致视神经和其他中枢或周围神经脱髓鞘病变。但此学说不能解释无氰化物中毒的LHON患者，且用氰化物解毒剂羧钴胺及硫代硫酸钠等治疗未能阻止本病病程发展及视功能损害〔4，5〕。
1.2 感染学说
曾认为本病可能由慢性病毒感染所致〔1〕，但被多数学者否认。也有人提出LHON可能与机体缺锌有关〔5〕，但未被广泛证实。
1.3 遗传学说〔3～5〕
既往有过数种不同遗传方式的假设，但均不能自圆其说。性连锁隐性遗传支持患者以男性为主且常来自女性携带者这一事实，但临床所见男性患者的后代从不发病，女性患者又并不需要父母均发病则不符合这一遗传方式。该病男性患者的女儿，后代从不发病，而女患者的女儿的子代有较高的发病率，此点又难以用女性外显率低的性连锁显性遗传加以解释。同样，男患者不传代及女性携带者的比例约达90%～100%的临床现象，无法用常染色体显性遗传解释。鉴于LHON遗传规律不遵循典型的孟德尔定律，有作者曾提出细胞质遗传，即遗传因子不在细胞核内的染色体上，而位于细胞质内，由于卵子的细胞质多于精子的细胞质，所以病理因子只能由女性垂直传代，故男患者后代中无一发病。但反驳者认为〔5〕，单一的细胞质遗传不能解释本病为何能遗传给子代的两性，事实也未能在脱氧核糖核酸(DNA)水平上找到证据。归纳上述争论并结合临床病例家系调查〔6～8〕，已揭示本病有典型的母系遗传特征，即大多数患者为男性，只通过女性遗传。女性患者或携带者将此病遗传给子代，女性携带者的儿子中50%发病，无携带者，女儿中几乎100%受遗传，其中仅约10%的人发病〔9〕。
2 分子遗传学研究
由于线粒体(mt)DNA是人基因物质中唯一的遗传成分，能自身复制，作为独立于染色体外的遗传系统已成为关注的热点。1988年Wallace等〔10〕经LHON的家系研究，首先发现该病是由于mtDNA第11778核苷酸位点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶Ⅰ(NADH)脱氢酶第四个亚单位(ND4)基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。由于人类这一非常恒定的精氨酸位置对维持ND4的正常功能极重要，11778位点突变导致ND4功能改变，使NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，细胞氧化和呼吸功能逐渐丧失，最终造成前部视神经无髓纤维及神经节细胞的轴突退行性变而视力受损。现已公认〔11〕，采用聚合酶链反应(PCR)技术，对LHON患者或可疑病例外周血的mtDNA进行扩增，限制性酶切分析后电泳检测，以识别分析被检查者有无mtDNA位点突变及确定突变位点，是诊断该病的一个飞跃。目前已发现数种不同的mtDNA点突变与LHON密切相关，分别发生在核苷酸位置3460(ND1)〔12〕、15257(衍化细胞色素b基因)〔13〕、14484(ND6)〔14〕及9804(细胞色素C氧化酶第三个亚单位基因-CO3)〔15〕等。那么，这些突变是必然引起LHON?或只是致病的一个因素?Walsh认为〔9〕，本身的突变要在一定的外界环境刺激下才促使发病，尤其是继发性突变。藤野贞等指出〔16〕，发病可能与异质性有关，野生型和突变型mtDNA分子可并存于同一细胞内，而不同组织的细胞中突变型分子和野生型分子间的比例可相差很大，是否发病可能与特定组织中突变型分子所占比例有否达到一定的阈值有关。另一方面，LHON患者也并非都能检测到mtDNA突变，以11778点突变为例，Wallace等报告在11个家系中有9个家系(82%)有此点突变〔10〕，其他报道〔16〕分别是50%～60%(芬兰和英国)、86%(日本)及66%(中国)，进一步说明本病基因内存在着遗传异质性。 |
